Adrian Monk (Tony Shalhoub) já foi um bem sucedido detetive da polícia de São Francisco, e se tornou uma lenda por seus métodos incomuns para solucionar os mais complicados casos do departamento.
Mas após a trágica (e não solucionada) morte de sua mulher, Monk ficou devastado e se tornou um obsessivo compulsivo. Sua desordem psicológica o levou a desenvolver um medo anormal de praticamente tudo: germes, altura, multidão… até mesmo leite. Sua condição acabou lhe custando o seu trabalho, e continua sendo um desafio em sua vida diária.
A enfermeira pessoal de Monk, Sharona Fleming (Bitty Schram), o ajuda a enfrentar os desafios diários, oferecendo-o assistência até nas tarefas mais simples (como organizar sua gaveta de meias). Durante esse percurso, ela se tornou uma espécie de seguidora de Monk, como um Dr. Watson para o seu Sherlock Holmes.
Agora trabalhando como detetive particular, Monk continua a investigar casos das formas menos convencionais. Embora Monk não seja mais um membro da polícia, seu ex-chefe, o capitão Leland Stottlemeyer (Ted Levine) ainda pede a ajuda dele para conseguir ver outros lados dos casos que os policiais tem dificuldades para solucionar. Stottlemeyer também é um condecorado detetive, mas ele sabe que nunca será tão bom como o ilustre Monk… e isso o deixa maluco. Enquanto isso, o tenente Randall Disher (Jason Gray-Stanford) é o aspirante para se tornar o novo “o cara” do departamento, e aproveita toda oportunidade para aumentar o ego de seu comandante.
Monk é um detetive que tem medo do escuro, um detetive que tem medo de chicletes. Ele não tem nenhum problema para resolver um caso — desde que isso não envolva altura ou germes, e que seja próximo ao seu apartamento. A única coisa que ele quer é reconquistar seu lugar na polícia de São Francisco, mas será que ele é capaz de deixar suas manias de lado e solucionar crimes em tempo integral?